TGN1412はサルでは有効だったが、6人の人間では壊滅的な臓器不全を引き起こした

TGN1412は、ドイツのヴュルツブルク大学のスピンオフ企業TeGeneroが開発したモノクローナル抗体である。この薬はCD28受容体を介してT細胞を刺激することで自己免疫疾患を治療するよう設計されており、その新規なアプローチから「スーパーアゴニスト」とされた。カニクイザルでの前臨床試験では重篤な有害作用は見られず、ロンドンのノースウィック・パーク病院にあるParexel運営の施設で、ヒト初回投与の第I相試験が承認された。

2006年3月13日、8人のボランティアが試験に登録された。6人がTGN1412を0.1 mg/kgで単回静脈内投与された。これはサルで試験された最高安全用量の500分の1であった。50分以内に、最初の参加者が頭痛、発熱、灼熱感を訴えた。数時間以内に、薬を投与された6人全員が壊滅的なサイトカイン放出症候群を起こして集中治療を受けることになった。彼らの免疫系は過剰に活性化し、臓器不全、血管性浮腫、リンパ球のほぼ完全な消失を引き起こした。あるボランティアは頭部が風船のように腫れ上がったと描写され、別のボランティアは指と足趾を失った。

6人全員が治療後に生存した。5人は1か月以内に退院し、最後の1人は2006年6月26日に退院した。TeGeneroはその年の後半に破産した。動物モデルが失敗した理由は、カニクイザルのエフェクターメモリーT細胞にはCD28が発現していないため、この薬が同じ壊滅的な反応を引き起こせなかったことである。英国の第I相試験に関する専門家グループは、逐次投与や高リスク試験に対する専門家レビューを含む22の勧告を行った。この事例は、免疫を標的とする薬のヒト初回投与試験の実施方法を世界中で永久に変えた。

カニクイザルのエフェクターメモリーT細胞にはCD28が欠如しているため、TGN1412は動物では安全に見えたが、ヒトでは最大の免疫刺激用量となり、TeGeneroを破産させた。

動物モデルは予測的ではなかった。カニクイザルのエフェクターメモリーT細胞にはCD28が欠如しているため、TGN1412はサルでは安全に見えたが、ヒトでは壊滅的であった。

開始用量の0.1 mg/kgは、安全な動物用量の500分の1であったにもかかわらず、CD28受容体の86～91%の占有率をもたらした。これは本質的にヒトにおける最大の免疫刺激用量であった。

TeGeneroは誤りが許されない小規模バイオテクノロジー企業であった。試験が一度失敗しただけで会社は破産した。他に製品も収入もなかったからである。

動物モデルが標的受容体を発現していない場合、サルで安全に見える薬がヒトでは死をもたらし得る。そして、製品が一つしかないバイオテクノロジー企業は、試験が失敗すれば破産する。