Le TGN1412 fonctionnait chez les singes — chez 6 humains, il a provoqué une défaillance multiviscérale catastrophique

Le TGN1412 était un anticorps monoclonal développé par TeGenero, une spin-off de l'université de Würzburg, en Allemagne. Le médicament était conçu pour traiter les maladies auto-immunes en stimulant les lymphocytes T via le récepteur CD28 — une approche inédite qui en faisait un « superagoniste ». Les tests précliniques chez le macaque cynomolgus n'ont montré aucun effet indésirable grave, et le médicament a été autorisé pour un essai de phase I de première administration à l'homme dans un établissement géré par Parexel à l'hôpital de Northwick Park, à Londres.

Le 13 mars 2006, huit volontaires ont été inclus dans un essai. Six ont reçu une dose unique intraveineuse de TGN1412 à 0,1 mg/kg — 500 fois inférieure à la dose sûre la plus élevée testée chez le singe. En 50 minutes, le premier participant s'est plaint de maux de tête, de fièvre et d'une sensation de brûlure. En quelques heures, les six receveurs du médicament étaient en soins intensifs avec un syndrome de libération de cytokines catastrophique. Leur système immunitaire s'était emballé, provoquant une défaillance multiviscérale, un œdème angioneurotique et une perte quasi totale des lymphocytes. Un volontaire a été décrit comme ayant la tête gonflée ; un autre a perdu des doigts et des orteils.

Les six ont survécu après traitement. Cinq sont sortis dans le mois ; le dernier a quitté l'hôpital le 26 juin 2006. TeGenero a fait faillite plus tard cette année-là. La raison de l'échec du modèle animal : le macaque cynomolgus n'exprime pas CD28 sur ses lymphocytes T mémoire effecteurs, de sorte que le médicament ne pouvait pas déclencher la même réaction catastrophique. Le groupe d'experts britannique sur les essais de phase I a formulé 22 recommandations, dont l'administration séquentielle et l'examen par des experts pour les études à haut risque. L'affaire a durablement changé la manière dont les essais de première administration à l'homme de médicaments ciblant le système immunitaire sont menés dans le monde.

Le macaque cynomolgus est dépourvu de CD28 sur ses lymphocytes T mémoire effecteurs ; le TGN1412 semblait donc sûr chez l'animal mais correspondait chez l'homme à une dose immunostimulante maximale, ce qui a conduit TeGenero à la faillite.

Le modèle animal n'était pas prédictif — le macaque cynomolgus est dépourvu de CD28 sur ses lymphocytes T mémoire effecteurs, de sorte que le TGN1412 paraissait sûr chez le singe tout en étant catastrophique chez l'homme.

La dose initiale de 0,1 mg/kg, bien que 500 fois inférieure à la dose animale sûre, a entraîné une occupation des récepteurs CD28 de 86 à 91 % — essentiellement une dose immunostimulante maximale chez l'homme.

TeGenero était une petite biotech sans marge d'erreur — un seul essai raté a fait faillite à l'entreprise, qui n'avait ni autres produits ni revenus.

Un médicament qui semble sûr chez le singe peut tuer chez l'homme lorsque le modèle animal n'exprime pas le récepteur cible — et une biotech qui n'a qu'un seul produit fait faillite lorsque l'essai échoue.