TGN1412 funcionou em macacos — em 6 humanos, causou falência múltipla catastrófica de órgãos

O TGN1412 era um anticorpo monoclonal desenvolvido pela TeGenero, uma empresa derivada da Universidade de Würzburg, na Alemanha. O medicamento foi concebido para tratar doenças autoimunes estimulando as células T por meio do receptor CD28 — uma abordagem inovadora que o tornava um "superagonista". Os testes pré-clínicos em macacos cynomolgus não mostraram efeitos adversos graves, e o medicamento foi aprovado para um ensaio de Fase I de primeira administração em humanos em uma instalação administrada pela Parexel no Hospital Northwick Park, em Londres.

Em 13 de março de 2006, oito voluntários foram inscritos em um ensaio. Seis receberam uma dose intravenosa única de TGN1412 de 0,1 mg/kg — 500 vezes menor que a maior dose segura testada em macacos. Em 50 minutos, o primeiro participante queixou-se de dor de cabeça, febre e sensação de queimação. Em poucas horas, todos os seis que receberam o medicamento estavam em terapia intensiva com síndrome de liberação de citocinas catastrófica. Seus sistemas imunológicos entraram em hiperatividade, causando falência de órgãos, angioedema e perda quase total de linfócitos. Um voluntário foi descrito como tendo a cabeça inchada; outro perdeu dedos das mãos e dos pés.

Todos os seis sobreviveram após o tratamento. Cinco receberam alta em menos de um mês; o último deixou o hospital em 26 de junho de 2006. A TeGenero faliu ainda naquele ano. O motivo pelo qual o modelo animal falhou: os macacos cynomolgus não expressam CD28 em suas células T de memória efetoras, de modo que o medicamento não pôde desencadear a mesma reação catastrófica. O grupo de especialistas do Reino Unido sobre ensaios de Fase I fez 22 recomendações, incluindo dosagem sequencial e revisão por especialistas para estudos de alto risco. O caso mudou permanentemente a forma como os ensaios de primeira administração em humanos de medicamentos que atuam no sistema imunológico são conduzidos em todo o mundo.

Os macacos cynomolgus não têm CD28 nas células T de memória efetoras, então o TGN1412 parecia seguro em animais, mas era uma dose máxima imunostimuladora em humanos, levando a TeGenero à falência.

O modelo animal não era preditivo — os macacos cynomolgus não têm CD28 nas células T de memória efetoras, então o TGN1412 parecia seguro em macacos enquanto era catastrófico em humanos.

A dose inicial de 0,1 mg/kg, embora 500 vezes abaixo da dose segura em animais, resultou em 86–91% de ocupação do receptor CD28 — essencialmente uma dose máxima imunostimuladora em humanos.

A TeGenero era uma pequena empresa de biotecnologia sem margem para erro — um único ensaio fracassado levou a empresa à falência porque ela não tinha outros produtos ou receita.

Um medicamento que parece seguro em macacos pode matar humanos quando o modelo animal não expressa o receptor-alvo — e uma empresa de biotecnologia com um único produto vai à falência quando o ensaio fracassa.