TGN1412 funktionierte bei Affen – bei 6 Menschen verursachte es katastrophales Organversagen

TGN1412 war ein monoklonaler Antikörper, der von TeGenero entwickelt wurde, einem Spin-off der Universität Würzburg, Deutschland. Das Medikament war darauf ausgelegt, Autoimmunerkrankungen durch Stimulation von T-Zellen über den CD28-Rezeptor zu behandeln – ein neuartiger Ansatz, der es zu einem „Superagonisten“ machte. Präklinische Tests an Javaneraffen (Cynomolgus-Makaken) zeigten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, und das Medikament wurde für eine First-in-Human-Phase-I-Studie in einer von Parexel betriebenen Einrichtung im Northwick Park Hospital in London zugelassen.

Am 13. März 2006 wurden acht Freiwillige in eine Studie aufgenommen. Sechs erhielten eine einzelne intravenöse Dosis TGN1412 von 0,1 mg/kg – 500-mal niedriger als die höchste bei Affen getestete sichere Dosis. Innerhalb von 50 Minuten klagte der erste Teilnehmer über Kopfschmerzen, Fieber und ein brennendes Gefühl. Innerhalb von Stunden befanden sich alle sechs Arzneimittelempfänger mit einem katastrophalen Zytokin-Freisetzungssyndrom auf der Intensivstation. Ihr Immunsystem war außer Kontrolle geraten und verursachte Organversagen, Angioödeme und den nahezu vollständigen Verlust von Lymphozyten. Bei einem Freiwilligen wurde ein aufgedunsener Kopf beschrieben; ein anderer verlor Finger und Zehen.

Alle sechs überlebten nach der Behandlung. Fünf wurden innerhalb eines Monats entlassen; der letzte verließ das Krankenhaus am 26. Juni 2006. TeGenero ging später in diesem Jahr bankrott. Der Grund, warum das Tiermodell versagte: Javaneraffen exprimieren CD28 nicht auf ihren Effektor-Gedächtnis-T-Zellen, sodass das Medikament dieselbe katastrophale Reaktion nicht auslösen konnte. Die britische Expertengruppe für Phase-I-Studien gab 22 Empfehlungen ab, darunter sequenzielle Dosierung und Expertenprüfung für Hochrisikostudien. Der Fall veränderte dauerhaft die Art und Weise, wie First-in-Human-Studien mit immunzielgerichteten Medikamenten weltweit durchgeführt werden.

Javaneraffen fehlt CD28 auf Effektor-Gedächtnis-T-Zellen, sodass TGN1412 bei Tieren sicher erschien, beim Menschen jedoch eine maximale immunstimulatorische Dosis war und TeGenero in den Bankrott trieb.

Das Tiermodell war nicht prädiktiv – Javaneraffen fehlt CD28 auf Effektor-Gedächtnis-T-Zellen, sodass TGN1412 bei Affen sicher erschien, beim Menschen jedoch katastrophal war.

Die Anfangsdosis von 0,1 mg/kg, obwohl 500-mal unter der sicheren Tierdosis, führte zu einer CD28-Rezeptor-Besetzung von 86–91 % – im Wesentlichen eine maximale immunstimulatorische Dosis beim Menschen.

TeGenero war ein kleines Biotech-Unternehmen ohne Fehlermarge – eine einzige fehlgeschlagene Studie trieb das Unternehmen in den Bankrott, weil es keine anderen Produkte oder Einnahmen hatte.

Ein Medikament, das bei Affen sicher erscheint, kann beim Menschen tödlich sein, wenn das Tiermodell den Zielrezeptor nicht exprimiert – und ein Biotech-Unternehmen mit einem einzigen Produkt geht bankrott, wenn die Studie scheitert.