TGN1412 funcionó en monos; en 6 humanos causó un fallo orgánico catastrófico

TGN1412 era un anticuerpo monoclonal desarrollado por TeGenero, una empresa derivada de la Universidad de Würzburg, Alemania. El fármaco estaba diseñado para tratar enfermedades autoinmunes estimulando las células T a través del receptor CD28, un enfoque novedoso que lo convertía en un «superagonista». Las pruebas preclínicas en macacos cangrejeros no mostraron efectos adversos graves, y el fármaco fue aprobado para un ensayo de fase I de primera administración en humanos en un centro gestionado por Parexel en el Hospital Northwick Park, Londres.

El 13 de marzo de 2006, ocho voluntarios fueron incluidos en un ensayo. Seis recibieron una dosis intravenosa única de TGN1412 de 0,1 mg/kg, 500 veces inferior a la dosis segura más alta probada en monos. En 50 minutos, el primer participante se quejó de dolor de cabeza, fiebre y una sensación de ardor. En cuestión de horas, los seis receptores del fármaco estaban en cuidados intensivos con un síndrome de liberación de citocinas catastrófico. Sus sistemas inmunitarios se habían descontrolado, causando fallo orgánico, angioedema y la pérdida casi total de linfocitos. Se describió a un voluntario con la cabeza hinchada; otro perdió dedos de las manos y de los pies.

Los seis sobrevivieron tras el tratamiento. Cinco fueron dados de alta en el plazo de un mes; el último salió del hospital el 26 de junio de 2006. TeGenero quebró ese mismo año. La razón por la que falló el modelo animal: los macacos cangrejeros no expresan CD28 en sus células T de memoria efectoras, por lo que el fármaco no pudo desencadenar la misma reacción catastrófica. El grupo de expertos del Reino Unido sobre ensayos de fase I formuló 22 recomendaciones, entre ellas la dosificación secuencial y la revisión por expertos para los estudios de alto riesgo. El caso cambió de forma permanente la manera en que se realizan en todo el mundo los ensayos de primera administración en humanos de fármacos dirigidos al sistema inmunitario.

Los macacos cangrejeros carecen de CD28 en las células T de memoria efectoras, por lo que TGN1412 parecía seguro en animales pero constituyó una dosis máxima inmunoestimuladora en humanos, lo que llevó a la quiebra a TeGenero.

El modelo animal no era predictivo: los macacos cangrejeros carecen de CD28 en las células T de memoria efectoras, por lo que TGN1412 parecía seguro en monos mientras resultaba catastrófico en humanos.

La dosis inicial de 0,1 mg/kg, aunque 500 veces inferior a la dosis segura en animales, produjo una ocupación del receptor CD28 del 86–91 %, esencialmente una dosis máxima inmunoestimuladora en humanos.

TeGenero era una pequeña biotecnológica sin margen de error: un único ensayo fallido llevó a la quiebra a la empresa porque no tenía otros productos ni ingresos.

Un fármaco que parece seguro en monos puede matar en humanos cuando el modelo animal no expresa el receptor diana, y una biotecnológica con un solo producto quiebra cuando el ensayo fracasa.