TGN1412은 원숭이에서는 효과가 있었지만, 인간 6명에게는 치명적인 장기 부전을 일으켰다

TGN1412는 독일 뷔르츠부르크 대학의 분사 기업인 TeGenero가 개발한 단일클론항체였다. 이 약물은 CD28 수용체를 통해 T세포를 자극하여 자가면역질환을 치료하도록 설계되었으며, 이러한 새로운 접근 방식 때문에 '슈퍼아고니스트'가 되었다. 사이노몰구스 원숭이를 대상으로 한 전임상 시험에서는 심각한 이상 반응이 나타나지 않았고, 이 약물은 런던 노스윅 파크 병원의 Parexel이 운영하는 시설에서 진행된 인간 대상 최초 투여(First-in-human) 1상 시험 승인을 받았다.

2006년 3월 13일, 지원자 8명이 시험에 등록되었다. 그중 6명은 TGN1412를 0.1mg/kg의 단일 정맥 투여량으로 받았는데, 이는 원숭이에서 시험된 최고 안전 용량보다 500배 낮은 양이었다. 50분 이내에 첫 참가자는 두통, 발열, 작열감을 호소했다. 몇 시간 안에 약물을 투여받은 6명 전원이 치명적인 사이토카인 폭풍 증후군으로 중환자실에 입원했다. 그들의 면역 체계는 과도하게 활성화되어 장기 부전, 혈관부종, 그리고 림프구의 거의 전부 손실을 초래했다. 한 지원자는 머리가 부풀어 올랐다고 묘사되었고, 또 다른 지원자는 손가락과 발가락을 잃었다.

6명 모두 치료 후 생존했다. 5명은 한 달 이내에 퇴원했고, 마지막 환자는 2006년 6월 26일에 퇴원했다. TeGenero는 그해 말 파산했다. 동물 모델이 실패한 이유는 사이노몰구스 원숭이가 효과기 기억 T세포에 CD28을 발현하지 않아, 약물이 동일한 치명적 반응을 유발할 수 없었기 때문이다. 영국의 1상 시험 전문가 그룹은 순차적 투여와 고위험 연구에 대한 전문가 검토를 포함한 22가지 권고 사항을 제시했다. 이 사건은 전 세계적으로 면역 표적 약물의 인간 대상 최초 투여 시험이 수행되는 방식을 영구적으로 바꾸었다.

사이노몰구스 원숭이는 효과기 기억 T세포에 CD28이 없어 TGN1412가 동물에서는 안전해 보였지만, 인간에게는 최대 면역 자극 용량이었고, 이로 인해 TeGenero는 파산했다.

동물 모델은 예측력이 없었다. 사이노몰구스 원숭이는 효과기 기억 T세포에 CD28이 없어 TGN1412가 원숭이에서는 안전해 보였지만 인간에게는 치명적이었다.

0.1mg/kg의 시작 용량은 안전한 동물 용량보다 500배 낮았지만, CD28 수용체 점유율이 86~91%에 달해 사실상 인간에게는 최대 면역 자극 용량이었다.

TeGenero는 실수할 여유가 없는 작은 생명공학 기업이었다. 단 한 번의 시험 실패로 회사가 파산한 이유는 다른 제품이나 수익이 없었기 때문이다.

동물 모델이 표적 수용체를 발현하지 않을 때 원숭이에게 안전해 보이는 약물이 인간에게는 치명적일 수 있으며, 단일 제품을 가진 생명공학 기업은 시험이 실패하면 파산한다.