非阿尿苷在动物中看起来安全——15 名患者中 5 人死亡，2 人需要移植

非阿尿苷是一种核苷类似物，由 Oclassen Pharmaceuticals 和礼来开发用于治疗慢性乙肝。在小鼠、大鼠、狗和猴子中的临床前测试未显示明显毒性。该药于 1993 年获准进行 II 期试验，24 名患者入组接受六个月疗程。前九周结果令人鼓舞——病毒水平下降，未观察到严重副作用。

治疗约 13 周后，患者开始出现严重症状：乳酸性酸中毒、肝衰竭、胰腺炎和周围神经病变。15 名已完成或仍在治疗的患者中，7 人发展为肝衰竭。五人死于急性肝衰竭，另外两人仅通过紧急肝移植获救。毒性是延迟性、累积性和灾难性的——一旦症状出现，损害不可逆转。

FDA 调查得出结论，动物研究或早期 I 期数据无法预测不良反应。原因是物种选择性粒线体毒性：人类有一种核苷转运蛋白，能将非阿尿苷浓缩在粒线体内，而其他物种缺乏。该药从未上市。