案例库 · 研发与科研 · 技术决策 · 2015–2016
Bial 试验用药剂量达治疗量的 40 倍——一人死亡，四人脑损伤
Bial-Portela 以每天 50 毫克测试一种 FAAH 抑制剂——是完全抑制所需剂量的 40 倍。一人死亡，四人遭受永久性脑损伤。
Bial-Portela & Ca. SA · Biotrial · 2016-01-10
怎么回事
BIA 10-2474 是一种实验性 FAAH 抑制剂，由葡萄牙制药公司 Bial-Portela 开发用于疼痛和焦虑。2015 年 7 月 9 日，一项首次人体 I 期临床试验在法国雷恩的 Biotrial 机构开始，84 名健康志愿者服用了该药物。该试验由 Bial 资助，CRO Biotrial 执行，并获得法国监管机构 ANSM 批准。
该药物是一种不可逆的 FAAH 抑制剂，靶点特异性差。动物数据显示在大鼠中半衰期为 45 小时，狗中为 104 小时；数只猴子和两只狗在测试期间死亡——这些事实从未在试验方案中披露。剂量从单次 0.25 毫克逐步升级到 100 毫克，然后到每天 50 毫克多次给药，尽管仅需 1.25 毫克即可达到完全 FAAH 抑制。从 20 毫克跳到 50 毫克时没有更高剂量的药代动力学数据。在 40–100 毫克时，清除途径饱和，药物在大脑中累积。
2016 年 1 月 10 日，每天 50 毫克多剂量组中的第一名志愿者出现严重神经系统症状而倒下。Biotrial 在暂停前于次日上午仍给予了第六剂。一名志愿者 Guillaume Molinet 于 1 月 17 日死亡。其他四人遭受了永久性脑损伤——海马体和脑干出现出血性和坏死性病变。法国监管机构 ANSM 和 EMA 因此全面修订了首次人体试验指南。
为什么会这样
- 试验使用的剂量高达完全 FAAH 抑制所需剂量的 80 倍。每天 50 毫克，志愿者连续 10 天接受了治疗量的 40 倍。
- 临床前测试中的动物死亡未在试验方案中披露。两只狗和数只猴子在剂量递增研究中死亡或被安乐死。
- 该药物是一种不可逆的 FAAH 抑制剂，靶点特异性差。研究者手册包含错误、不准确之处以及对源文件的不正确翻译。
- Biotrial 在第一名志愿者倒下后未能停止试验，并在停止前于次日上午仍给予了下一剂。这一延误加重了伤害程度。
教训
在未披露该剂量下出现动物死亡的情况下，给予抑制剂相当于所需剂量 40 倍的剂量，会杀死志愿者。I 期方案必须诚实地呈现临床前安全数据。
后来呢
ANSM 和 IGAS 调查发现了多重失败：Biotrial 在首次住院后没有停止试验，次日上午仍给予了第六剂，研究者手册包含错误。EMA 于 2016 年 7 月修订了首次人体试验指南。欧洲投资银行曾向 Bial 贷款 1.1 亿欧元用于其 FAAH 项目。法国卫生部长引入了强制性的 I 期试验专家评审。Molinet 的家属提起了过失杀人诉讼。Janssen 预防性暂停了其自身 FAAH 抑制剂试验。该事件被认为是自 TGN1412 以来最严重的 I 期临床灾难。
资料来源
- Wikipedia — BIA 10-2474 (Phase I trial; Bial-Portela; Biotrial Rennes; FAAH inhibitor; 50 mg/day; 1 dead, 4 brain-damaged; ANSM/EMA guideline changes; manslaughter lawsuit)
- BBC News
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